p53 unterdrückt die Bildung von Typ-II-Endometriumkarzinomen im Mausmodell und ist ein unabhängiger negativer Prognosefaktor bei Patientinnen mit Endometriumkarzinom = p53 suppresses type II endometrial carcinomas in mice and governs endometrial tumor aggressiveness in humans
Wild, P.J.
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- Zusammenfassung: Typ-II-Endometriumkarzinome sind hoch aggressive Tumoren, die häufig mit einer Inaktivierung des Tumorsuppressor-Gens TP53 assoziiert sind. In einem Mausmodell mit endometriumspezifischer Deletion des Trp53-Gens zeigten sich anfangs dysplastische Veränderungen am Mausendometrium, identisch den bekannten Vorläuferläsionen des Typ-II-Endometriumkarzinoms beim Menschen. Im weiteren Verlauf fanden sich bei diesem Mausmodell in einem hohen Prozentsatz auch Endometriumkarzinome, entsprechend den gängigen Subtypen des Typ-II-Endometriumkarzinoms. Der mTORC1-Signalweg war dabei sowohl in den Vorläuferläsionen als auch in invasiven Karzinomen häufig aktiviert. Dies lässt auf eine Kooperation dieses Signalwegs mit der Trp53-Defizienz im Rahmen der Tumorentstehung schließen. Analog dazu konnte bei der Analyse von 521 humanen Endometriumkarzinomen ebenfalls häufig eine Aktivierung des mTORC1-Signalwegs in Typ-I- und -II-Endometriumkarzinomen nachgewiesen werden. Die Aktivierung des mTORC1-Signalwegs sowie die p53-Überexpression und/oder TP53-Mutation waren unabhängige negative Prognosefaktoren bei Patientinnen mit Endometriumkarzinom. Offenbar spielen molekulare Veränderungen in p53 und dem mTORC1-Signalweg zwar eine unterschiedliche Rolle bei der Entstehung der verschiedenen Subtypen des Endometriumkarzinoms, die Kombination aus p53-Inaktivierung und mTORC1-Signalwegaktivierung ist aber - unabhängig vom Subtyp - eine gemeinsame pathogenetische Eigenschaft fortgeschrittener und aggressiver Endometriumtumoren