Faculté des sciences

The use of the crossed aldol mukaiyama reaction for the preparation of advanced intermediates for the synthesis of rhazinilam analogues

Buciumas, Ana-Maria ; Neier, Reinhard (Dir.)

Thèse de doctorat : Université de Neuchâtel, 2008 ; Th.2012.

L’étude des précédents exemples de synthèse totale du rhazinilam et de ses analogues, nous a conduit à élaborer notre propre approche basée sur une réaction d’aldolisation croisée de Mukaiyama comme étape clé. La détermination de la diastéréosélectivité des reactions concernées est realizée par analyse des structures par diffractométrie de rayons-X. Les étapes suivantes... Plus

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    Résumé
    L’étude des précédents exemples de synthèse totale du rhazinilam et de ses analogues, nous a conduit à élaborer notre propre approche basée sur une réaction d’aldolisation croisée de Mukaiyama comme étape clé. La détermination de la diastéréosélectivité des reactions concernées est realizée par analyse des structures par diffractométrie de rayons-X. Les étapes suivantes ont été étudiées sur un modèle simplifié. Le composé 1 est obtenu par N-acylation du 1H-pyrrole-2(5H)-one suivie de la déprotection de la fonction alcool. L’oxydation controlée de la fonction alcool de 1 en aldéhyde suivie d’une réaction de Wittig permet d’obtenir le composé 2. La méthodologie envisagée pour aboutir à la synthèse des analogues du rhazinilam est la suivante : on forme le cycle à six chaînons par une réaction d’addition de Michael suivie de la réduction du groupement nitro et, enfin, une réaction de lactamisation permet de former le cycle à neuf chaînons.
    Summary
    Having studied the previous total syntheses of rhazinilam and of its analogues, we developed our own strategy based the crossed aldol Mukaiyama reaction as the key step. The determination of the diastereoselectivity of the reactions reported above could be achieved with the help X-ray structures. Working with model molecules, by acylation of 1H-pyrrole-2(5H)-one to nitrogen, cleavage of hydroxyl group protection, we could obtain 1-(4-hydroxybutanoyl)-1H-pyrrol- 2(5H)-one (1). The oxidation of product 1 to aldehyde followed by Wittig reaction will lead to the compound 2. The last steps planed for the synthesis of the rhazinilam analogues are: six membered ring formation by Michael reaction, reduction of nitro group and cyclisation to nine membered ring.