Faculté des sciences

Synthesis of novel prodrugs for targeted photodynamic therapy

Vallinayagam, Ramakrishnan ; Reinhard, Neier (Dir.)

Thèse de doctorat : Université de Neuchâtel, 2007 ; 1948.

L’existence d’effets secondaires dans les traitements de la médecine moderne constitue actuellement l’une des principales préoccupations du grand public. La mise au point de thérapies ciblant spécifiquement les cellules malades représente l’un des challenges de la lutte contre le cancer. Mis à part quelques exceptions, la plupart des thérapies anticancéreuses ne permettent pas... Plus

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    Résumé
    L’existence d’effets secondaires dans les traitements de la médecine moderne constitue actuellement l’une des principales préoccupations du grand public. La mise au point de thérapies ciblant spécifiquement les cellules malades représente l’un des challenges de la lutte contre le cancer. Mis à part quelques exceptions, la plupart des thérapies anticancéreuses ne permettent pas d’éradiquer véritablement la maladie, on parle plutôt de période de rémission qui ne font qu’allonger la durée de vie des patients. La thérapie photodynamique (PDT) ciblant l’acide-δ-aminolevulinic (ALA) représente une méthode pour le traitement du cancer. ALA est une molécule naturellement présente dans nos cellules, elle est à l’origine de la biosynthèse de l’hème, un constituant des globules rouges. Dans le cas des cellules cancéreuses, ce mécanisme est perturbé et conduit à l’accumulation d’un composé intermédiaire Protoporphyrine (PpIX) qui a la particularité d’être photosensible et fluorescent. Par conséquent l’utilisation d’ALA comme ‘prodrogue’ conduit à une surproduction de ce composé photosensible au sein des cellules malades et permet leurs détection ainsi que leurs traitement. De nouvelles ‘prodrogues’ plus sélectives que ALA sont cependant nécessaires. Nous avons donc synthétisé des dérivés où une molécule d’ALA est connectée à différentes biomolécules, comme des glucides, des acides aminés, des glycérols ou encore des vitamines. Tous les produits synthétisés ont été testés sur différents types de cellules cancéreuses, les dérivés ALA-glucide se sont révélés particulièrement efficaces et non cytotoxiques. En effet certains d’entre eux induisent une production plus importante de composés photosensibles que ALA et de plus ils s’avèrent très sélectifs envers certains types de cellules cancéreuses. Ce travail de thèse a finalement permis la synthèse d’une nouvelle variété de prodrogues plus efficaces que celle disponible sur le marché (ALA), contribuant à la détection des cellules cancéreuses et dans certains cas à leur élimination.
    Summary
    One of the concerns of the general public about modern day medicine is ‘side effects’. Therapies targeting only the diseased cells are the solution for this. The targeted delivery of drugs is one of the main challenges that all cancer therapies are dealing with. With very few exceptions, almost all the therapies for cancer today are only extending the life of patients by few months instead of really targeting cancer cells and cure patients. Delta aminolevulinic acid (or 5-aminolevulinic acid or shortly ALA) based photodynamic therapy (PDT) is one among the therapies for cancer. ALA is a natural product which is synthesized in the body of all human beings which transforms in series of steps to heme. One of the intermediates in heme pathway is Protoporphyrin IX (PpIX) which is a photosensitizer. ALA, when administered externally induces preferentially higher PpIX production in cancer cells. The fluorescent nature of PpIX is used for detection of cancer cells besides therapy. Novel prodrugs for inducing higher PpIX generation than ALA and having more selectivity towards cancer cells are required. We synthesized novel derivatives of ALA where ALA is conjugated with monosaccharides (sugars), natural alcohols, vitamins and aminoacids. Also derivatives of porphobilinogen (PBG) which is an advanced intermediate in heme pathway were synthesized. We synthesized different ALA-sugar derivatives where not only different sugars were utilized for conjugation, but also, ALA was substituted in different hydroxyl groups of sugars. All the novel prodrugs were evaluated for PpIX induction using various cancer cell lines. We found that all these novel prodrugs are not cytotoxic; some of them induce higher generation of PpIX than ALA. But the selectivity towards cancer cells is not better than ALA.