Faculté des sciences de base SB, Section de chimie et génie chimique, Institut des Sciences et Ingénierie Chimiques ISIC

Synthesis and characterization of thermoresponsive polymers, hydrogels and microgels, based on poly(N-substituted acrylamides)

Panayiotou, Marilia ; Freitag, Ruth (Dir.)

Thèse sciences Ecole polytechnique fédérale de Lausanne EPFL : 2004 ; no 3174.

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    Summary
    Stimuli-responsive polymers have the unique property of undergoing a reversible phase transition. This property has attracted much interest for their application in the field of medicine and biotechnology, such as drug delivery systems. Linear polymers of the poly(N-substituted acrylamides) family and their three-dimensional macroscopic (hydrogels) or microscopic (microgels) networks demonstrate such a phase transition behavior. In particular, polymers of this family have the ability to respond to external stimuli, such as temperature and are characterized by a critical solution temperature (CST). The aim of the present thesis was the synthesis and investigation of the thermoprecipitation of the above mentioned linear polymers and their three-dimensional forms. Polymers that are having a similar or even higher phase transition temperature than that of the well-established poly(N-isopropylacrylamide) is becoming increasingly attractive since they increase the range of applications even further. Optimization of their thermoresponsive behavior could be obtained by changing the surrounding environmental conditions, such as addition of salts, solvents or copolymerization. Polymers with different thermosensitivity depending on the chemical structure of the backbone, such as poly (N-isopropylacrylamide), poly (N,N'-diethylacrylamide), poly (N-ethyl,N-methylacrylamide) and poly (N-pyrrolidinoacrylamide), were synthesized by chain transfer and anionic polymerization and characterized by a variety of experimental techniques. Using N,N-methylenebisacrylamide as crosslinking agent, macro- and microscopic network structures of poly (N-isopropylacrylamide) and poly (N,N'-diethylacrylamide) were obtained by free radical polymerization and surfactant-free emulsion polymerization, respectively. The synthesis of thermosensitive polymers was mainly manipulated taking the behavior of oligomeric poly (N-isopropylacrylamide) as reference. An influence of the polymerization method and in some cases of the molecular weight and tacticity on the CST was observed. Copolymerization of poly (N-isopropylacrylamide) with a more hydrophilic comonomer, shifted the CST to higher values. Co-solutes and co-solvents influence the thermoprecipitation of linear thermosensitive polymers from aqueous solution. A "salting-out" effect was noticed when inorganic salts, except for potassium iodide, were presented in the polymer aqueous solution. Contrary to the effects observed upon the addition of simple salts as additives, the chemistry of the investigated polymers was of direct consequence for the effect of a given solvent. Also, the strength of the observed effect was related not only to the size but also the structure of the hydrophobic domain of the solvent molecule. Despite the presence of chemical crosslinks, similarity was found between the phase transition of hydrogels with the corresponding linear polymers. Synthesis conditions seem to influence the macroscopic gel structure. Gel structure and crosslinking density showed partly an influence to the characteristic properties of the hydrogels, namely swelling ratio, reswelling and deswelling kinetics. In the presence of salts, certain parallels can be drawn to the effect observed on the phase transition of thermosensitive hydrogels in comparison with the one on polymers. Solute permeation and pore size characterization of the two gels were investigated using dextran molecules and their molecular weight cut off was estimated to be close to 70 kDa. For the purpose of drug loading experiments, insulin and BSA were chosen as model drugs with the insulin showing higher percentage of ingress. Release experiments from the gel networks at 37°C, a temperature higher than the CST of the gels, were also realized using insulin as model drug. Between the gels, different release profiles were obtained attributed to their different hydrophobicity. The invention of small sized thermosensitive microgels is of great interest due to their fast kinetic response. Between the polymerization processes the stirring rates were varied and an effect on the particle size was noticed; increasing stirring rate, the average particle diameter decreases. Small particles presented in the microgel solution, indicate the continuation of nucleation process and therefore the necessity for longer polymerization time.
    Résumé
    Les polymères stimuli-sensibles subissent un changement de phase réversible losqu'ils sont soumis à un stimulus externe, propriété remarquable qui suscite un vif intérêt dans les domaines de la médecine et des bio-technologies en raison de l'étendue des applications possibles telles que le relargage de médicaments. Les chaînes linéaires de polymères appartenant à la classe des polyacrylamides N-substitués de même que leurs réseaux moléculaires tridimensionnels macroscopiques (appelés hydrogels) ou microscopiques (microgels) présentent une telle transition de phase en réponse à un stimulus externe comme la température et sont caractérisés par une température critique de solution (CST). Le but de cette thèse fut la synthèse et l'étude de thermoprécipitation des polymères non réticulés et réticulés sus-mentionnés. Les polymères caractérisés par une température de transition de phase semblable ou même supérieure à celle des poly (N-isopropylacrylamide) présentent un intérêt particulier puisqu'ils permettent d'étendre le domaine d'applications. L'optimisation de leur comportement thermosensible peut être obtenu en modifiant les conditions d'environnement par l'ajout de sels, de solvants, ou par copolymérisation. Le comportement thermosensible, dépendant de la structure chimique de la chaîne polymérique, différents polymères ont été synthétisés tels que les poly (N-isopropylacrylamide), poly (N,N'-diéthylacrylamide), poly (N-éthyl,N-méthylacrylamide) et poly (N-pyrrolidinoacrylamide) par transfert de chaîne ou polymérisation anionique et ont été caractérisés par diverses techniques expérimentales. En outre, l'utilisation du N,N-méthylènebisacrylamide comme agent de réticulation a permis l'obtention de réseaux macroscopiques et microscopiques des poly (N-isopropylacrylamide) et poly (N,N'-diéthylacrylamide) par polymérisation radicalaire et polymérisation en émulsion en l'absence de tensioactifs, respectivement. La synthèse de polymères thermosensibles a principalement été manipulée en prenant comme référence le comportement de l'oligomère poly (N-isopropylacrylamide). Une influence de la méthode de polymérisation, et dans certains cas de la masse moléculaire et de la tacticité du polymère ont été observées sur la CST. Ainsi la copolymérisation du poly (N-isopropylacrylamide) avec un co-monomère plus hydrophile engendre une élévation de la CST. Par ailleurs la présence de co-solutés et co-solvants influence la thermoprécipitation des chaînes linéaires de polymères thermosensibles en solution aqueuse. Un phénomène de Œsalting-out' est observé en présence de sels inorganiques dans la solution aqueuse de polymère excepté pour l'iodure de potassium. Contrairement aux observations faites lors de l'ajout de sels, l'effet du solvant dépend de la chimie des polymères, de même que l'intensité de l'effet observé est non seulement liée à la taille mais aussi à la structure du domaine hydrophobe de la molécule de solvant. Dans le cas des hydrogels, malgré la réticulation, des similitudes furent mises en évidence entre la transition de phase observée et celle des polymères linéaires correspondants. Les conditions de synthèse semblent influencer la structure macroscopique du gel, alors que cette-dernière et le taux de réticulation affectent en partie les propriétés caractéristiques de l'hydrogel, comme l'effet de gonflement et les cinétiques de regonflement et dégonflement. En présence de sels, la même tendance est observée sur la transition de phase des hydrogels thermosensibles que pour les polymères. La caractérisation de la taille des pores et les études de perméation des gels par un soluté ont été réalisées avec les molécules de dextran qui ont permis une estimation de la limite d'exclusion de masse moléculaire de l'ordre de 70 kDa. Dans les expériences d'absorption de médicaments le choix s'est porté sur l'insuline et la BSA comme médicaments-modèles avec un pourcentage d'absorption supérieur pour l'insuline. L'insuline a également été utilisée comme médicament-modèle dans les expériences de relargage hors des gels à une température de 37°C, supérieure à la CST des gels. Ainsi différents profils de relargage ont été obtenus en fonction du gel, que l'on attribue à leur différence de caractère hydrophobe. L'enjeu des petites tailles conduisant à la synthèse de microgels thermosensibles présente un grand intérêt actuel en raison des cinétiques de réponse rapides. La variation de la vitesse de mélange pour différentes réactions de polymérisation influence la taille des particules obtenues. En effet, une augmentation de la vitesse de mélange engendre une diminution du diamètre moyen des particules alors que la présence de petites particules dans la solution de microgel indique que le processus de nucléation se poursuit d'où la nécessité de prolonger les temps de polymérisation.