Faculté de médecine

A key role for the phagocyte NADPH oxidase in APP - dependent killing of neurons by microglia = : [Le rôle crucial de la NADPH oxydase des phagocytes dans l'élimination des neurones par microglie dépendent de l'APP]

Qin, Bin ; Krause, Karl-Heinz (Dir.)

Thèse de doctorat : Université de Genève, 2005 ; Méd. 10439.

Les radicaux libres de l'oxygène, aussi appelés espèces réactives de l'oxygène (ROS) jouent un rôle central dans les réponses neuroinflammatoires et dans la maladie d'Alzheimer. Cependant, les sources de production de ces espèces dans le système nerveux central sont encore mal définies. Dans notre étude, nous avons produit, par le truchement d'un vecteur lentiviral, des cellules... Plus

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    Résumé
    Les radicaux libres de l'oxygène, aussi appelés espèces réactives de l'oxygène (ROS) jouent un rôle central dans les réponses neuroinflammatoires et dans la maladie d'Alzheimer. Cependant, les sources de production de ces espèces dans le système nerveux central sont encore mal définies. Dans notre étude, nous avons produit, par le truchement d'un vecteur lentiviral, des cellules neuronales (SH-SY5Y) exprimant l'APP sont viables et ont une morphologie normale. Par contre, les cellules neuroblastomes tranduites avec l'APP ne sont pas viables à terme en co-culture avec des microglies, au contraire du contrôle sans APP. De plus, les cellules SH-SY5Y sur-exprimant de l'APP muté (APP-3m), sont plus sévèrement touchées que celles exprimant l'APP de type sauvage. Il s'avère que des microglies en co-culture avec des cellules SH-SY5Y transduites avec l'APP génèrent des ROS. La mort de ces cellules exprimant l'APP en co-culture microgliale a pu être réduite par des antioxidants, ce que démontre un rôle des ROS dans ce modèle cellulaire. Le NADPH oxydase inhibiteur DPI empêche la mort de cellules neuronales dans le système en co-culture de manière dose-dépendente, soit entre 0.05 et 1 [mu]M. Les doses au-dèla de 1 [mu]M sont neurotoxiques. Les lignées cellulaires de macrophages ont eu un effet similaire à la microglie dans le système de co-culture. Cependant, dans le système de co-culture, une lignée cellualaire, déficiente pour la sous-unité gp91 phox de la NADPH oxydase de cellules phagocytaires, a une capacité fortement réduite à éliminer les cellules neuronales. Ces résultats suggèrent que l'activation des microglies dépendant de l'APP, suivi de la production de ROS par les NADPH oxydases des phagocytes, jouent un rôle crucial dans la mort neuronale pendant l'inflamation dans un système in vitro de modèle cellulaitre de la maladie d'Alzheimer.