Faculté des sciences et techniques de l'ingénieur STI, Section de génie mécanique, Institut de génie biomédical IGBM (Laboratoire d'hémodynamique et de technologie cardiovasculaire LHTC)

Arterial in vitro remodeling : analysis of biomechanical and biological factors influencing the adaptive response

Montorzi Thorell, Gabriela ; Stergiopulos, Nikolaos (Dir.)

Thèse sciences Ecole polytechnique fédérale de Lausanne EPFL : 2004 ; no 2969.

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    Summary
    Vascular remodeling is defined as any enduring change in the size and composition of an adult blood vessel, allowing adaptation or repair. The vascular remodeling response has been shown to depend on a variety of endogenous and environmental factors. Physiological remodeling is a tightly regulated process that mainly occurs in response to long-term changes in hemodynamic conditions. The adaptation to these hemodynamic changes implies the production of mediators that influence structure as well as function. A loss of regulation in the adaptive response underlies the pathogenesis of major cardiovascular diseases, including hypertension, atherosclerosis, restenosis and arterial aneurismal dilatation. Specialized enzymes called matrix metalloproteinases (MMPs) have been shown to have a predominant participation in the reorganization of the vessel structure, through the degradation of the extracellular matrix scaffold. The aim of this thesis is to gain insight in the biological and mechanical processes taking place in the vascular wall as an adaptive response to different biomechanical stimuli such as blood pressure and blood flow. This work proposes a new model for the study of vascular remodeling where physical factors acting on the arterial wall can be dissociated and analyzed, individually, in relation to the biological response. The results are presented in form of an introduction, three scientific papers and a conclusion section. The investigation has been designed around three different approaches: adaptation of a non-uniform artery to an in vitro environment, vascular adaptation to steady and pulsatile pressure and vascular adaptation to unidirectional and oscillatory flow. The adaptive response to each one of the variables chosen has been analyzed through biological and biomechanical remodeling indicators of the arterial wall. The introduction is an overview of the biological and biomechanical characteristics of arterial wall in relation to the remodeling process. The contribution of vascular smooth muscle cells and extracellular matrix to physiological and pathological arterial remodeling is discussed. Paper I assesses the relative remodeling of a non-axisymmetric artery in relation to its environment. The study considers the native circumferential asymmetry of the porcine right common carotid, which results from the non-homogenous mechanical and hemodynamic native environment. The adaptive response of the artery to an in vitro perfusion environment is analyzed. The study shows that in vitro perfusion leads, through remodeling, to a circumferentially uniform scleroprotein distribution and to a change in arterial compliance. This study emphasizes the link between structural changes, the biomechanical response and the enzymatic implication in the adaptive response. In paper II we investigate the role of continuous and cyclic stretch, produced by steady or pulsatile pressure acting on the arterial wall, on the remodeling response. The study shows that exposure to continuous and cyclic stretch differentially affects the relative scleroprotein content and leads to a change in arterial wall stiffness. The adaptive outcome is studied through an integrative approach taking into consideration the geometrical and structural adaptation, the biomechanical behavior and the enzymatic agents implicated in extracellular matrix turnover. Paper III analyzes the influence of different flow patterns on the arterial adaptive response. We investigate the differential effects of oscillatory flow, mimicking a plaque-prone hemodynamic environment, and unidirectional flow, to mimicking a physiologically protective (plaquefree) environment. The effect of these hemodynamic forces on the remodeling response are characterized through the study of endothelial and smooth muscle cell function as well as through assessment of agents influencing extracellular matrix turnover. The conclusions section presents a synthesis of the results and contribution of this thesis and proposes perspectives for future studies.
    Résumé
    Le remodelage vasculaire se définit comme tout changement durable dans la taille et composition d'un vaisseau sanguin adulte, permettant ainsi une adaptation ou/et une réparation. Le processus de remodelage vasculaire dépend d'une variété de facteurs endogènes et environnementaux. Le remodelage physiologique est un processus adaptatif finement contrôlé qui répond aux changements, à long terme, des conditions hémodynamiques. Cette adaptation implique la production de médiateurs qui influencent la structure et la fonction du vaisseau. Une perte de régulation du processus adaptatif est sous-jacente à la pathogenèse des principales maladies cardiovasculaires. Des enzymes spécialisées, dénommées métalloprotéases de la matrice (MMPs), ont une participation prédominante dans la réorganisation de la structure vasculaire. Ces enzymes dégradent l'échafaudage de la paroi constitué par la matrice extracellulaire. L'objectif de cette thèse est d'acquérir une connaissance plus approfondie des processus biologiques et mécaniques impliqués dans la réponse adaptative des artères aux différents stimuli biomécaniques tels que la pression ou le débit sanguin. Ce travail propose un nouveau modèle pour l'étude du remodelage vasculaire permettant la dissociation des facteurs physiques agissants sur la paroi artérielle et leur analyse individuelle en relation à la réponse biologique observée. Ce travail de thèse se compose d'une introduction, de trois articles scientifiques soumis à publication ou publiés et d'une conclusion. Le travail de recherche a été organisé selon trois différentes approches : adaptation d'une artère non uniforme à un environnement in vitro, adaptation artérielle à une pression statique et à une pression pulsatile, et adaptation artérielle à un débit unidirectionnel versus un débit oscillatoire. La réponse adaptative de la paroi artérielle à chacune des variables choisies a été analysée en utilisant des indicateurs biologiques et biomécaniques de remodelage. L'introduction résume l'état des connaissances actuelles des caractéristiques biologiques et biomécaniques de la paroi artérielle au cours du processus de remodelage. En particulier, la contribution des cellules musculaires lisses et de la matrice extracellulaire aux remodelages physiologique et pathologique est discutée. Le premier article évalue le remodelage relatif d'une artère non-axisymétrique en relation à son environnement. Cette étude considère l'asymétrie native de la circonférence de la carotide commune droite de porc comme le résultat d'un environnement mécanique et hémodynamique natif non-homogène. L'étude a pour but d'analyser l'adaptation artérielle à un environnement de perfusion in vitro. Ce travail de recherche démontre que la perfusion in vitro conduit, par un processus de remodelage, à une distribution uniforme de scléroprotéines dans le sens de la circonférence de l'artère, et à un changement de compliance artérielle. Cette étude souligne le lien existant entre les changements structurels, la réponse biomécanique et l'implication enzymatique dans l'adaptation artérielle. Dans le deuxième article, la réponse adaptative de la paroi artérielle à l'étirement continu, produit par une pression statique, et à l'étirement cyclique, produit par une pression pulsatile, est étudiée. Cette étude montre que le contenu relatif de scléroprotéines et la rigidité de la paroi artérielle varient de manière différente si l'artère est exposée à une pression statique ou à une pression pulsatile. Le remodelage est évalué selon une approche intégrative qui tient compte de l'adaptation géométrique et structurelle de la paroi ainsi que de son comportement biomécanique et des agents enzymatiques impliqués dans la dégradation de la matrice extracellulaire. Le troisième article analyse l'influence de différents paramètres de débit sur la paroi artérielle. Dans ce travail, les effets différentiels d'un débit oscillatoire, qui reproduit un environnement hémodynamique favorable au développement des plaques athérosclérotiques, et d'un débit unidirectionnel qui reproduit un environnement non favorable au développement de plaques (environnement protecteur), sont étudiés. La réponse adaptative est évaluée à travers la caractérisation de la fonction des cellules endothéliales et des cellules musculaires lisses ainsi que des agents moléculaires influençant la matrice extracellulaire. Le dernier chapitre, en conclusion, résume les résultats obtenus, définit la contribution de ce travail et propose des perspectives pour des études futures.