Faculté des sciences

Understanding apoptosis involved in the development and treatment of malignancies

Genini, Davide ; Rusconi, Sandro (Dir.) ; Martinou, Jean-Claude (Codir.) ; Leoni, Lorenzo (Codir.)

Thèse de doctorat : Université de Fribourg, 2000 ; nr. 1321.

L’apoptose (ou mort cellulaire programmée) est un processus cellulaire essentiel présent dans la majorité des organismes. Afin de préserver l’homéostase des tissus, un nombre comparable de cellules doit mourir pour maintenir l'équilibre avec les cellules produites par mitose. Cependant, dans de nombreuses maladies (en particulier le cancer), ce méchanisme de mort cellulaire est... Plus

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    Résumé
    L’apoptose (ou mort cellulaire programmée) est un processus cellulaire essentiel présent dans la majorité des organismes. Afin de préserver l’homéostase des tissus, un nombre comparable de cellules doit mourir pour maintenir l'équilibre avec les cellules produites par mitose. Cependant, dans de nombreuses maladies (en particulier le cancer), ce méchanisme de mort cellulaire est alteré. Une fois la maladie établie, on traite généralement les cellules avec des médicaments capables d’induire l’apoptose. Bien que le programme d’exécution de l’apoptose soit un méchanisme qui conduit en général à l’activation des caspases, les événements qui mènent á la libération du cytochrome C (un autre acteur important dans l’apoptose) sont différents pour chaque médicament. Dans ce travail de thèse, nous avons essayé de comprendre le méchanisme de l’apoptose en général et dans certain cas spécifiques comme lors de l’infection par le virus du SIDA. Notre but est donc d’appliquer nos connaissances afin de comprendre comment certain médicaments, dont quelques uns ont été synthétisés dans notre laboratoire, peuvent etre efficaces dans le traitement de certain cancer. Nous démontrons comment des analogues de nucléosides, médicaments utilisés pour le traitment de la leucémie lymphocitaire chronique (B-CLL), sont capables d’endommager l’ADN et quelques fois aussi les mitochondries. Nous démontrons aussi comment un agent destructeur de microtubules (indanocine) est efficace pour tuer les cellules résistantes a plusieurs substances utilisées contre les cancers, et comment etodolac, un médicament antiinflammatoire non-steroïdale, réduit le nombre de cellules chez les patients B-CLL. On espère que les résultas reportés dans cette thèse (treize travaux publiés ou en voie de publication) vont pouvoir être appliqués dans le domaine clinique pour l’amélioration des traitements contre le cancer.
    Summary
    Apoptosis is a key event occurring in living organisms. In order to maintain tissue homeostasis, a comparable number of cells have to die to compensate for the cells produced by mitosis. However in many diseases this mechanism is altered. Once a malignancy is established, the conventional approach is to treat cells with drugs able to induce apoptosis. Although the execution of apoptosis is a common pathway leading to caspase activation, the triggering events are usually distinct for the different anti-cancer drugs. In this report, we studied apoptosis in general and in specific situations like in HIV infection, we then applied our knowledge to comprehend how several drugs, mainly synthesized in our laboratory, may be effective in cancer therapy. We expose how nucleoside analogs, compounds commonly used for the treatment of Chronic Lymphocytic Leukemia (B-CLL), are able to damage DNA and, in some cases, can even directly affect mitochondria. We explain how the newly synthesized microtubule-disrupting agent indanocine is effective in the killing of multidrug-resistant cells and how etodolac, a nonsteroidal anti-inflammatory drug, may become a useful drug for the treatment of B-CLL. Hopefully, the data reported in this thesis (13 works that have been or are being officially published) can be successfully translated into clinical applications for improved treatment of cancers.