Faculté des sciences

The dynamic localization and novel functions of the Ipl1/Aurora protein kinase

Buvelot, Stéphanie ; Conzelmann, Andreas (Dir.)

Thèse de doctorat : Université de Fribourg : 2003 ; no 1400.

La ségrégation exacte des chromosomes est un événement indispensable pour une division cellulaire fidèle. Des anormalités dans la ségrégation des chromosomes résultent en une instabilité génomique et une aneuploïdie et sont corrélées avec le cancer. Le laboratoire étudie la ségrégation des chromosomes chez la levure de bière Saccharomyces cerevisiae. Étant donné que ce... Plus

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    Résumé
    La ségrégation exacte des chromosomes est un événement indispensable pour une division cellulaire fidèle. Des anormalités dans la ségrégation des chromosomes résultent en une instabilité génomique et une aneuploïdie et sont corrélées avec le cancer. Le laboratoire étudie la ségrégation des chromosomes chez la levure de bière Saccharomyces cerevisiae. Étant donné que ce processus est hautement conservé parmi les eucaryotes, des études chez la levure vont fournir une compréhension fondamentale de ce mécanisme. Ipl1p est, chez la levure, le membre de la famille hautement conservée de protéine kinase : Ipl1/Aurora qui joue un rôle dans la ségrégation des chromosomes, le point de contrôle du fuseau mitotique et la cytocinèse. De plus, plusieurs études ont démontré que les homologues humains de la protéine kinase Aurora sont des oncogènes. Des anormalités dans la régulation de la protéine kinase Ipl1/Aurora mènent à l’aneuploïdie qui résultant en une instabilité génomique. Il est, par conséquent, important de mieux comprendre la régulation et les rôles de cette protéine kinase dans le but d’élucider des détails à propos des mécanismes qui mènent à l’instabilité génomique. Afin d’en apprendre plus sur la régulation et sur la fonction d’Ipl1p, j’ai décidé d’examiner soigneusement la localisation d’Ipl1p. J’ai trouvé qu’Ipl1p se trouve aux kinétochores de G1 à la métaphase. Ensuite, la protéine quitte les kinétochores et se déplace sur le fuseau mitotique. Elle est probablement transportée des kinétochores au fuseau sur les microtubules. Ipl1p s’accumule au milieu du fuseau mitotique où la protéine régule la dépolymérisation du fuseau mitotique. Je propose qu’Ipl1p est un régulateur général des extrémités positives des microtubules. Finalement, dans une autre étude, j’ai trouvé que des mutations dans Ipl1p et le point de contrôle du fuseau mitotique permettent la séparation des chromatides et l’élongation du fuseau mitotique en l’absence de la fonction du complexe promouvant l’anaphase. Les données présentées ici suggèrent que le point de contrôle du fuseau mitotique peut directement inhiber la protéase Esp1p.
    Summary
    Proper chromosome segregation is a crucial event for accurate cell division. Defects in chromosome segregation lead to genetic instability and aneuploidy and are correlated with cancer. The laboratory studies chromosome segregation in the budding yeast Saccharomyces cerevisiae. Since this process is highly conserved among eukaryotes, studies in yeast will provide fundamental understanding of this mechanism. Ipl1p is the budding yeast member of the highly conserved family of Ipl1/Aurora protein kinases, which play a role in chromosome segregation, the spindle checkpoint and cytokinesis. In addition, a number of studies have demonstrated that the human Aurora protein kinases are oncogenes. Defects in the regulation of the Ipl1/Aurora kinases leads to aneuploidy resulting in genomic instability. It is therefore important to better understand the regulation and functions of this protein kinase in order to elucidate details about the mechanisms that lead to genomic instability. In an attempt to learn more about Ipl1p regulation and functions, I decided to examine Ipl1p localization carefully. I found that Ipl1p localizes to kinetochores from G1 to metaphase. Ipl1p then leaves the kinetochores and transfers onto the whole spindle. It is probably transported away from the kinetochores on microtubules. Ipl1p then accumulates at the spindle midzone where it regulates spindle disassembly. I propose that Ipl1p is a general regulator of microtubules plus ends. Finally, in a different study, I found that mutations in Ipl1p and the spindle checkpoint allow sister chromatid separation and spindle elongation in the absence of the APC (anaphase promoting complex) function. Data presented here suggest that the spindle checkpoint may directly inhibit the Esp1p protease.