Faculté des sciences

Etude et développement du processus tandem réaction de Diels-Alder/réarrangement de Ireland-Claisen : application à la synthèse de la juvabione

Soldermann, Nicolas ; Neier, Reinhard (Dir.)

Thèse de doctorat : Université de Neuchâtel : 2002 ; 1626.

La longueur d'une synthèse est déterminée par l'augmentation de la complexité structurelle apportée par chaque opération synthétique. Combiner plusieurs transformations chimiques en une seule réaction dite 'one pot', s'est révélé être une des meilleures stratégies pour réduire le nombre de pas de synthèse et augmenter l'efficacité du schéma synthétique [2]. Un des sujets... Plus

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    Résumé
    La longueur d'une synthèse est déterminée par l'augmentation de la complexité structurelle apportée par chaque opération synthétique. Combiner plusieurs transformations chimiques en une seule réaction dite 'one pot', s'est révélé être une des meilleures stratégies pour réduire le nombre de pas de synthèse et augmenter l'efficacité du schéma synthétique [2]. Un des sujets d'intérêts de notre groupe est de développer de nouveaux processus tandem avec la séquences cycloaddition de Diels-Alder suivie d'un réarrangement sigmatropique [3,3]. Une telle réaction présentant la séquence réaction de Diels-Alder/ réarrangement sigmatropique [3,3] de Ireland-Claisen a été développée à partir de O-butadiènyle-O-silyls cétènes acétals 89 [3]. Ce procédé consiste en une suite de deux réactions hautement sélectives: une réaction de cycloaddition de type Diels-Alder suivie d'un réarrangement [3,3] sigmatropique de type Ireland-Claisen et permet, en une étape, la formation de trois liaisons carbone-carbone et l'introduction de quatre centres de chiralité dont un centre exocyclique. Le but de ce travail a été d'étudier et développer ce nouveau processus tandem afin de l'appliquer à la synthèse totale du produit naturel, la Juvabione: composé présentant une activité inhibitrice de l'hormone de jouvence chez les insectes, ce qui lui confère des propriétés insecticides puissantes. Ce travail s'est organisé autour de trois grands axes de recherche. Le premier a été de développer des synthèses efficaces, versatiles, stéréosélectives et faiblement toxiques des esters de (E)-butadiènyle 88 et des (Z)-silyls cétènes acétals 89 correspondants. Ces derniers ont ensuite été engagés avec différents diènophiles dans le processus tandem afin d'estimer leur réactivité et d'étudier l'influence des substituants sur la sélectivité. Le deuxième a été l'étude mécanistique du processus tandem lui-même. Cette étude a été effectuée en collaboration avec le groupe de chimie théorique du Prof. K.N. Houk de l'Université de Californie, Los Angeles. Elle a apporté des réponses cruciales sur le mécanisme des réarrangements de type Ireland-Claisen, notamment pourquoi l'état de transition bateau est, dans certains cas, préféré à l'état de transition chaise couramment observé [4]. Finalement, le troisième a été le développement synthétique et l'application du processus tandem à la synthèse totale de (+)-Juvabione 50. Pour cela, une première synthèse non sélective de la (rac.)-Juvabione 50 et de la (rac.)-Epijuvabione 51 a été développée [5] comme preuve de l'applicabilité du concept. Puis, une synthèse diastéréosélective de la (±)-Juvabione 50 a été effectuée et finalement une voie d'accès pour une version énantiosélective de la (-) ou de la (+)-Juvabione 50 a été explorée
    Summary
    The length of a synthesis is determinated by the increase of complexity achieved per synthetic operation. Combining several transformations into a one-pot reaction has proven to be an excellent strategy to increase the efficiency of organic synthesis [2]. In our group, we work on the development of new tandem reactions with the sequence Diels-Alder cycloaddition / [3,3] sigmatropic rearrangement. Such a reaction was developed starting from O-butadiènyl-O-silyls ketenes acetals 89 [3]. This process combines two highly stereoselective reactions: a Diels-Alder cycloaddition followed by an [3,3] Ireland-Claisen sigmatropic rearrangement. With the tandem reaction, three new carbon-carbon bonds can be formed in high diastereoselectivity and four chiral centers are introduced simultaneously, one of them being exocyclic. The purpose of this work was to study and develop this new tandem process in order to apply it to the total synthesis of a natural, the Juvabione. This compound shows insects juvenile hormone activity and therefore possesses strong insecticide proprieties. This work is organized into three main chapters. The first one presents the development of an efficient, versatile, stereoselective and less toxic synthesis of the (E)-butadienyl esters 88 and of the corresponding (E)-butadienyl ketene acetals 89. Our aim was focused on the factors involved in the preference for a boat or a chair transition state in the Ireland-Claisen sigmatropic rearrangement and the consequence on the selectivity. This study was achieved in collaboration with the theoretical chemistry group of Prof. K.N. Houk at the University of California, Los Angeles. This theoretical study presents crucial answers about why boat transition states are sometimes preferred in the Ireland-Claisen rearrangement rather than the chair transition states usually observed [4]. Finally, a synthetic application of our new tandem process was applied toward the total synthesis of the (+)-Juvabione. As proof of principle, a first non-selective synthesis of the (rac.)-Juvabione 50 and (rac.)-Epijuvabione 51 was achieved [5]. Then a diastereoselective way to synthesis (±)-Juvabione 50 was developed and at the end a enantioselective route to obtain the (-) or the (+)-Juvabione 50 was explored