Faculté des sciences

Synthèse d'un précurseur stable du porphobilinogène : un accès rapide et pratique au produit naturel

Soldermann-Pissot, Carole ; Neier, Reinhard (Dir.)

Thèse de doctorat : Université de Neuchâtel : 2002 ; 1625.

Une synthèse biomimétique du porphobilinogène (PBG), précurseur du squelette tétrapyrrolique commun à tous les " pigments de la vie ", a été développée dans notre groupe de recherche. Cette stratégie était basée sur le mécanisme enzymatique de la condensation de deux molécules d'acide 5-amino-lévulinique (16) par la PBGS en PBG (9), postulé par Shemin en 1968 [2]. Ainsi, une... Plus

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    Résumé
    Une synthèse biomimétique du porphobilinogène (PBG), précurseur du squelette tétrapyrrolique commun à tous les " pigments de la vie ", a été développée dans notre groupe de recherche. Cette stratégie était basée sur le mécanisme enzymatique de la condensation de deux molécules d'acide 5-amino-lévulinique (16) par la PBGS en PBG (9), postulé par Shemin en 1968 [2]. Ainsi, une forme protégée du PBG a pu être synthétisée [3]. Toutefois, les étapes de déprotection conduisant au PBG libre se sont avérées être le problème majeur de notre stratégie de synthèse. Une synthèse convergente et efficace d'un précurseur stable du PBG sous une forme " prête à l'emploi " a été réalisée. L'étape clé de cette synthèse est une réaction d'aldolisation croisée de Mukaiyama conduisant à l'intermédiaire (288). Après introduction de la fonction amine manquante sur le dérivé (288) et cyclisation, le pyrrole (291) a pu être obtenu, dans de bons et reproductibles rendements. Les étapes de déprotection conduisant au PBG (9) sont simples et quantitatives. Notre stratégie initiale visant à utiliser deux dérivés fonctionnalisés de ALA (16) dans une réaction de couplage aldol (énol régiosélectif portant le groupe protecteur à dessein et composé carbonylé 68) s'est révélée inappropriée. Néanmoins, une étude de la réaction d'aldolisation croisée et dirigée de type Mukaiyama entre un éther silylé d'énol et un cyanure d'acyle a été menée [4]. Elle a montré la portée et les limitations de cette réaction et a permis d'étendre cette méthode à la synthèse d'alkyls pyrroles di- et trisubstitués
    Summary
    A biomimetic synthesis of Porphobilinogen (PBG), the pyrrolic precursor of the tetrapyrrolic skeleton of all 'pigments of life' was developed in our group. The concept was based on the enzymatic mechanism of the condensation of two molecules of d-amino levulinic acid (16) in PBG (9) by PBGS, postulated by Shemin in 1968 [2]. A protected form of PBG could be synthesized [3]. However, the deprotection proved to be the major obstacle in our synthetic strategy. An efficient and convergent preparation of a stable PBG precursor in a "ready to use" form has been achieved using a Mukaiyama crossed aldol reaction affording the key intermediate (288). After the introduction of the missing amino function on derivate (288) and cyclisation, the pyrrole (291) could be obtained in good and reproducible yields. Moreover, the deprotection steps providing free PGB (9) are simple and quantitative. Our initial strategy aiming at using two fully functionalised ALA derivatives in a crossed aldol coupling (enol with the desired protecting group formed regioselectively and carbonyl compound 68) proved to be unsuitable for our purpose. Nevertheless, a full study of the directed crossed aldol reaction of Mukaiyama between a silyl enol ether and an acyl cyanid was undertaken [4]. It showed the scope and limitations of this reaction and allowed us to extend this method to the synthesis of di- and trisubstituted alkyl pyrroles