Faculté des sciences

Développement de méthodes pour la synthèse d’un analogue du Rhazinilame

Vallat, Olivier ; Neier, Reinhard (Dir.)

Thèse de doctorat : Université de Neuchâtel : 2004 ; 1742.

Une nouvelle voie de synthèse d'analogues du rhazinilame, produit naturel possédant des propriétés antimitotiques, a été réalisée. Nous avons développé une synthèse convergente autour du cycle pyrrolique, en application de la synthèse des pyrroles en deux étapes mise au point dans notre groupe. La première étape clé, la formation de la liaison carbone-carbone au moyen d'un... Plus

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    Résumé
    Une nouvelle voie de synthèse d'analogues du rhazinilame, produit naturel possédant des propriétés antimitotiques, a été réalisée. Nous avons développé une synthèse convergente autour du cycle pyrrolique, en application de la synthèse des pyrroles en deux étapes mise au point dans notre groupe. La première étape clé, la formation de la liaison carbone-carbone au moyen d'un couplage aldol de type Mukaiyama, a été mise au point. Nous avons fait réagir le silyle énol ester 119 avec l'azido cétone 120 en présence de TiCl4. Cette étape a déterminé tous les pas de synthèse suivants. Nous avons dès lors développé une chimie relativement peu décrite jusqu'au produit intermédiaire 171. Des étapes comme l'élimination de l'alcool tertiaire du lactame 126a ainsi que la réduction chimiosélective de la pyrrolidinone 150b n'avaient jamais été réalisées. Les neuf étapes mises au point présentent un rendement global de 18%. Le composé 171 est un excellent intermédiaire pour l'obtention de différents dérivés du rhazinilame et notamment de notre composé cible 84
    Summary
    A new synthetic pathway of analogue of rhazinilam, a natural product having antimitotic properties, has been performed. We developed a convergent synthesis around pyrrole ring in application to pyrrole synthesis in two steps perfected in our group. The first key step, the formation of carbon-carbon bond using a Mukaiyama crossed aldol reaction, has been finalized. We made the reaction between the silyl enol ester 119 with the azido ketone 120 in presence of TiCl4. This step established all the following synthesis. Consequently we developed a relatively no known chemistry up to the intermediate product 171. Steps like the elimination of tertiary alcohol of the lactam 126a as the chemoselective reduction of the pyrrolidinone 150b were never done.The overall yield of the nine perfected steps is 18%. Compound 171 is an excellent intermediate to obtain different derivatives of rhazinilam and especially of our target molecule 84