Faculté des sciences

Acquisition system and signal processing for large-scale high-resolution microelectrode arrays neurointerfaces

Imfeld, Kilian ; Farine, Pierre-André (Dir.)

Thèse de doctorat : Université de Neuchâtel, 2008 ; Th. 2058.

Les interfaces neuronales basées sur une matrice de micro-électrodes (MEA) permettent la stimulation et la mesure de réseaux neuronaux in vivo et in vitro. La méthodologie in vitro est couramment employée pour étudier et modéliser des mécanismes d'apprentissage et de mémorisation de complexité moyenne dans des réseaux neuronaux de grande taille. Les plates-formes... Plus

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    Résumé
    Les interfaces neuronales basées sur une matrice de micro-électrodes (MEA) permettent la stimulation et la mesure de réseaux neuronaux in vivo et in vitro. La méthodologie in vitro est couramment employée pour étudier et modéliser des mécanismes d'apprentissage et de mémorisation de complexité moyenne dans des réseaux neuronaux de grande taille. Les plates-formes MEA actuellement disponibles commercialement pour l'électrophysiologie in vitro permettent l'enregistrement d'environ 100 électrodes. Cependant, les cultures neuronales dissociées peuvent comporter jusqu'à 100'000 cellules sur une superficie étudiée de quelques millimètres carrés. Ainsi, le sous-échantillonnage spatial inhérent à ces plates-formes compromet l'observation au niveau cellulaire d'un réseau de grande taille. Par conséquent, des résolutions plus élevées sont nécessaires. Récemment, des systèmes MEA implémentés en technologie CMOS ont permis d' augmenter drastiquement le nombre d'électrodes intégrées. Mais à ce jour, ces systèmes n'offrent pas les performances suffisantes pour être compatible avec les hautes résolutions spatiales et la grande taille exigées pour la mesure des cultures neuronales dissociées. Les objectifs de ce travail sont: (i) le développement d'une plate-forme MEA complète offrant une haute résolution et une grande surface de mesure, et (ii) l'investigation et le développement de stratégies pour gérer la grande quantité d'information généré, nécessaire pour une analyse neurophysiologique pertinente. Le système développé implémente 4096 électrodes sur une surface de 7mm2. Il a été validé avec succès aussi bien avec des cardiomyocytes qu'avec des neurones d'hippocampe et corticaux. Des fréquences d'échantillonnage de maximum 8 kHz pour la matrice complète génèrent des débits de données de l'ordre de 500 Mbit/s. Il est donc primordial de disposer d'un environnement de traitement du signal permettant une analyse en vol ou en temps réel des signaux neurophysiologiques acquis. La stratégie développée durant cette thèse repose sur la transformée d'ondelette, et conduit à un cadre général d'analyse rapide rendant possible une implémentation matérielle en temps réel. Les transformées d'ondelette sont bien adaptées au traitement de signaux finis tels les impulsions neuronales. Ses versions discrètes peuvent être efficacement implémentées par des banques de filtres numériques. Cette thèse démontre que toutes les opérations nécessaires à l'analyse de signaux neurophysiologiques, soit l'amélioration du signal, la détection et le tri des impulsions, peuvent être réalisées avec les transformées d'ondelette rapides. Pour cela, un processeur d'ondelette pouvant traiter un grand nombre de canaux a été mis au point pour valider la méthodologie proposée de traitement en temps réel de signaux d'activité physiologique provenant de grands réseaux neuronaux. Le suivi de l'activité neuronale par plate-forme MEA à haute résolution et large taille justifie, pour la première fois, l'utilisation de techniques de traitement du signal empruntées au domaine de l'image et de la vidéo pour la représentation et la caractérisation de réseaux neuronaux. Une résolution spatiale augmentée peut amener à l'observation de corrélations spatiales de signaux d'électrodes adjacentes, qui peuvent à leur tour être utilisées pour améliorer la qualité du signal. Il s'avère que les corrélations spatiales et temporelles ne peuvent ^etre accédées indépendamment, et donc une analyse 3-d est nécessaire pour bénéficier de la haute résolution spatio-temporelle du système. De plus, une représentation de l'activité neurophysiologique basée sur des images peut conduire à de nouvelles méthodes de caractérisation de réseaux. La propriété multi-résolution de la transformée d'ondelette 2-d est une approche possible pour caractériser une culture neuronale tout autant au niveau du réseau qu'au niveau local ou cellulaire. Ce concept est démontré au travers d'une caractérisation multi-résolution d'un réseau. Pour cela, un centre de gravité (CoG) est introduit afin de suivre la propagation de paquets d'impulsions dans le réseau. Le CoG peut être défini et utilisé à différentes résolutions spatiales, permettant la caractérisation du réseau é différents niveaux de détail.
    Summary
    Microelectrode arrays (MEAs) - based neuronal interfaces allow monitoring and stimulating neuronalnetworks both in vivo and in vitro. In vitro methodology is widely used to study and model at intermediate complexity learning and memory processes within a large neuronal network. Commercially available MEA platforms for in vitro electrophysiology allow recording from about 100 electrodes. However, dissociated neuronal cultures can consist of up to 100'000 cells within a monitored areaof a few square millimeters. Thus, substantial spatial subsampling compromises the observation of a large-scale network down to the cellular level. Therefore, higher resolutions are required and recently, researchers implemented MEA systems in CMOS-based technologies enabling the number of integrated electrodes to be largely increased. However, none of the current systems is compatible with both high-resolution and large-scale monitoring of dissociated neuronal cultures. The objectives of this work are (i) the design of a complete large-scale and high-resolution MEA platform and (ii) the investigation and development of strategies to manage the large data streams with respect to efficient neurophysiological analysis. The developed system implements 4096 electrodes on an area of 7mm2. It was validated with cardiomyocytes as well as hippocampal and cortical neurons. Sampling frequencies up to 8 kHz over the entire array lead to data ows in the order of 500 Mbit/s. Therefore, it is critical to provide a signal processing framework that enables fast on-line or real-time analysis of neurophysiological signals. The strategy, based on wavelet transforms, that was developed in this thesis enables a fast analysis framework that can converge towards a real-time implementation in hardware. Wavelet transforms are well adapted to finite support signals such as neuronal spikes. Discrete wavelet transforms can be efficiently implemented using digital filter banks. This thesis demonstrates that all necessary functions for the analysis of neurophysiological signals, such as signal enhancement, spike detection and spike sorting, can be performed with fast wavelet transforms. Furthermore, a wavelet processor for a large number of electrode channels is designed in order to delineate the proposed methodology of hardware-based real-time processing of large-scale and high-resolution acquisitions of neurophysiological activity. Activity monitoring using the large-scale high-resolution MEA platform motivates, for the first time,the use of signal processing techniques from the image/video field for the representation and characterization of neuronal networks. Increased spatial resolution can lead to observable spatial correlation of signals from adjacent electrodes, which, in turn, can be used for further signal enhancement. It turns out that spatial correlation and temporal information can not be independently accessed and that a more complete 3d-analysis is therefore necessary to benefit from the high spatio-temporal resolution. In addition, image-based representation of neurophysiological activity can potentially lead to new network characterisation methods. The multiresolution property of 2d-wavelet transforms is a possible approach for characterizing a neuronal culture at both network levels and at local/cellularlevels. This concept is demonstrated by a multiresolution characterization of a network. In that sense, a center of gravity (CoG) is introduced in order to track the propagation of network bursts. Moreover, the CoG can be defined and tracked at different spatial resolutions allowing the characterization of networks at various levels of detail.