Faculté des sciences

Discrete adrenergic influence on the skin response to pathogen-associated molecular pattern (PAMPs)

Manni, Michela ; Brossard, Michel (Dir.)

Thèse de doctorat : Université de Neuchâtel, 2008 ; Th.2038.

La neuroimmunologie est la science qui étudie les interactions entre le système nerveux central et le système immunitaire. Différentes études morphologiques ont démontré que le système nerveux sympathique innerve tous les organes lymphoïdes primaires et secondaires et que la plus grande partie des cellules immunitaires expriment à leur surface les récepteurs adrénergiques nécessaires... Plus

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    Résumé
    La neuroimmunologie est la science qui étudie les interactions entre le système nerveux central et le système immunitaire. Différentes études morphologiques ont démontré que le système nerveux sympathique innerve tous les organes lymphoïdes primaires et secondaires et que la plus grande partie des cellules immunitaires expriment à leur surface les récepteurs adrénergiques nécessaires à la transduction du signal de ce système. Dans ce travail, nous avons montré in vivo que le blocage des récepteurs β−adrénergiques influence la réponse immunitaire innée de la peau au peptidoglycanne (PGN), mais pas au lipopolysaccharide (LPS), en induisant l’expression génique des cytokines IL-23, IL-12 et IFN-γ. Le blocage de ces récepteurs influence aussi la réponse immunitaire adaptative qui est polarisée vers une réponse de type Th1. Celle-ci a été évaluée par la mesure de la réponse d’hypersensibilité retardée(DTH) et par la production de cytokines dans le ganglion drainant. Cette réponse est aussi caractérisée par une augmentation de la migration de cellules dendritiques plasmacytoides au ganglion drainant le site d’injection. La migration de ces cellules est aussi augmentée par l’utilisation de PGN en combinaison avec de l’extrait de glandes salivaires (EGS) des tiques Ixodes ricinus. Cette observation suggère que l’EGS contient des agonistes aux PRRs (pour Pattern Recognition Receptors) ou des chémokines qui pourraient agire en synérgie avec le PGN. Nous avons aussi démontré que le blocage simultané des récepteurs β1 et β2 adrénergiques est nécessaire pour influencer la réponse immunitaire in vivo. L’influence de l’activation des récepteurs β−adrénergiques par la norépinephrine (NE) sur la production des cytokines induites a aussi été analysée in vitro par l’activation de différents PRRs chez les cellules dendritiques (CDs). Nos résultats ont montré que, en accord avec les résultats obtenus in vivo, la NE possède des propriétés anti-inflammatoires et inhibe la production des cytokines IL-12, IL-23 et IL-6 chez les CDs incubées avec le PGN. La production de la cytokine anti-inflammatoire IL-10 est quant-à-elle induite. En outre, l’utilisation d’autres agonistes spécifiques pour les récepteurs TLR-2 et NOD2 ont montré que l’augmentation de la production d’IL-10 induite par la NE chez les CDs incubée avec du PGN est due à la modulation de la signalisation du récepteur TLR-2 mais pas à celle de NOD2. Cette production augmentée d’IL-10 a aussi un effet inhibiteur sur la production des cytokines caractéristiques des Th17, à savoir IL-6 et IL-23. Nous avons aussi démontré que la NE peut induire in vitro via les récepteurs β2-adrénergiques la production d’IL-6 chez le CDs dont le récepteur NOD2 est activé. Ce résultat est important pour la compréhension des mécanismes régulant la production de cette cytokine et de la pathogenèse de maladies où une augmentation de la concentration d’IL-6 est observée. Des résultats préliminaires ont aussi montré que l’injection chez les souris de CDs préalablement incubées avec les agonistes spécifiques des récepteurs β2-adrénergiques, TLR-2 et NOD2 en présence d’une protéine soluble, favorise le développement d’une réponse de type Th17 au détriment de celle de type Th1. Ceci a été évalué par l’analyse de la production des cytokines IL-17 et IFN-γ. Ces résultats aident à la compréhension du développement de la réponse Th17 et des maladies auto-immunitaires et des cancers qui en dépendent.